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        【指南解讀】第4版日本《胃癌治療指南》中7個“臨床問題”解析
        作者:陳峻青

        編者語

        日本胃癌學會制定的《胃癌治療指南》(以下簡稱《指南》)第4版于2014年5月出版。胡祥首先在我國介紹了該書的更新要旨,為中日兩國胃癌治療工作的交流作用起到了良好的作用。該書中第Ⅲ章A節為7個“臨床問題”,是反映當今胃癌治療方面有進展、有爭議的熱點或難點問題,亦即按日常診療規范規定有3種病變屬M1(遠隔轉移),為非手術適應證。該《指南》提出為適應手術的綜合治療,4種病例不甚適用標準化療的化療方案。本文擬就這些問題做簡略解析,以期加深理解,有利外科同道共同推動胃癌治療工作向前發展。


        摘要

        第4版日本《胃癌治療指南》提出,對無其他非治愈因素的3種能切除的M1病變的胃癌施行手術+化療的綜合治療。即,胃切除+No.16a2、b1腫大淋巴結擴大清掃術;CY1病例行胃癌根治切除+圍手術期化療,均取得較好療效。對少數轉移灶的胃癌肝轉移,提倡包括外科切除的綜合治療。對難以適用標準化療的4種晚期胃癌均提出了值得重視的有價值療法。

        關鍵詞

        胃癌;No.16a2、b1 淋巴結;腹腔脫落癌細胞陽性;化療


        問題1  診斷為胃癌腹主動脈旁淋巴結轉移,不是胃切除術的適應證嗎?

        【答】少數局限在No.16a2、b1淋巴結腫大,無其他非治愈因素,可行包括外科擴大清掃術的綜合治療。

        腹主動脈旁淋巴結轉移為M1,屬遠隔轉移,該《指南》日常診療規范規定為非根治手術適應證。2008年Sasako等[3]報告JCOG9501研究結果,對T2b、T3或T4胃癌行D2清掃術與D2+No.16淋巴結清掃術比較,術后5年存活率前、后組分別為69.2%與70.2%,術后并發癥發生率為20.9%與28.1%,否定了預防性No.16淋巴結清掃術的臨床價值。然而,日本一些醫院仍繼續施行此擴大清掃術,10%~20%的No.16淋巴結轉移病例獲得了治愈。近年,其他國家也有同樣報告。發現影像學所見限局在No.16a2、b1 淋巴結腫大者,不能完全否定施行胃切除+No.16a2、b1清掃術的意義。

        之后,進一步研究影像學診斷腹主動脈旁淋巴結轉移(+)的高度淋巴結轉移病例,腹腔鏡檢查無腹膜轉移者,術前行S-1+順鉑化療兩個療程,然后行擴大清掃+胃切除Ⅱ期臨床試驗,結果獲得5年存活率53%[4]。所以,本手術成為擴大清掃術技術熟練醫院積極選擇的術式。此外,因No.16淋巴結轉移(+)為非治愈因素行化療者5年存活率為10%。這些報告中也包含著化療有效后施行胃切除術者,反映了綜合治療的效果。

        【解析】根據筆者多年臨床、病理學研究與觀察[5],胃癌淋巴結轉移可分為大結節(融合)型與小結節(孤立)型。大結節型淋巴結明顯腫大,常達小指頭甚或鴿蛋大小,轉移程度輕(轉移陽性個數少,轉移比例低,N3轉移少),癌腫大體型限局型多,組織學生長方式膨脹型(團塊+巢狀)多,清掃后預后較好;小結節型常如米粒大小,散在,影像學不易顯示,生物學特性與大結節型幾乎相反,不易徹底清掃,病人預后不佳。該《指南》所言影像學顯示No.16淋巴結腫大者當屬大結節型,此型病理生物學特性較好,正是本手術適應證的病理生物學基礎,成為可能治愈的重要原因之一。此外,在No.16淋巴結分布的4個小分區,不同轉移類型中篩選出a2、b1兩個分區中的腫大型淋巴結成為適應證,可謂具有“淘金”意義,確是胃癌外科治療中一大進步。


        問題2  胃癌肝轉移的治療原則是什么?

        【答】轉移灶個數少,又無其他非治愈因素,可行包含外科切除的綜合治療。

        肝轉移是遠隔轉移,該《指南》日常診療常規規定為非根治手術適應證。胃癌肝轉移多為兩葉、多發轉移,多伴有肝外轉移等,難成為胃癌切除對象。迄今尚無胃癌肝轉移行肝切除的臨床試驗研究,僅有一些單位長期比較少數肝切除病例的報告。雖然這些研究報告5年存活率10%~40%,但卻是經過慎重選擇適應證,切除后獲得的長期生存者。而且多數報告為少數或單發轉移灶病例。近年影像學檢查技術有了巨大進步,不必限于單發轉移灶,希望對少數轉移灶,無其他非治愈因素的病例亦可考慮行肝切除術。

        因為對異時性,同時性何者有利尚無共識,即使復發病例,同樣條件亦適應手術。但是,多數為切除后復發病例,以往首次手術時未接受術后輔助治療等。希望今后考慮圍手術期化療。但現在尚無特定方案。

        【解析】胃癌肝轉移發生率低,過去診斷時多為全肝內多發轉移灶,且合并肝外轉移,適合外科治療者極少,又無有效的圍手術期治療方法,療效不佳。近年,多種影像技術,如超聲檢查、增強CT、MRI、PET-CT等均取得很大進步,對肝轉移多可作出精準診斷,正確判定轉移部位、個數、大小。此外,還出現了化療等多種圍手術期治療方法,于是產生了積極治療胃癌肝轉移的理念。首先考慮對無肝外轉移的肝內少數轉移灶病例施行包含外科治療的綜合治療。但是,尚無特定有效方案。


        問題3  腹腔內脫落癌細胞陽性(CY1)胃癌的治療方針是什么?對原發灶切除的CY1病例推薦何種化療方法?

        【答】對于無其他非治愈因素病例,推薦行包含常規根治手術的綜合治療。已行原發癌切除者推薦行S-1單藥治療。

        日本胃癌手術中一般均行腹腔脫落癌細胞檢測。(+)者為遠隔轉移,該《指南》中日常診療規定為非根治手術適應證。但無其他治愈因素的CY1病例施行常規根治手術者不少。從過去的治療成績看,中位生存期約為12個月,5年存活率為7.8%,這是僅行手術治療的結果。

        CCOG0301研究組資料包含可能切除的微小腹膜轉移(+)的CY1病例47例,行常規根治手術后至復發給予通常量的S-1治療,無復發生存期和中位生存期分別為376d和705d,5年無復發存活率和總存活率為21%和26%[6]。文獻[7]報告,原發癌切除后,CY1病例行S-1化療120例,5年存活率為26.6%,顯示了可重復性。這些成績比應用S-1前報告的結果良好[7]。與高度腹膜轉移的胃硬癌切除后療效相當。還有JCOG0501 第Ⅲ期試驗結果表明,對CY1大3型、4型胃癌行S-1+順鉑新輔助化療是適宜的,施行根治手術,術后標準治療是S-1療法。

        基于以上,對CY1病例推薦應用圍手術期化療和常規根治切除術是有意義的。另外,對已行原發癌切除者,推薦術后行S-1單藥療法。對先行化療,再檢測CY結果轉為(-)者,施行手術可獲得預期的結果。但切除的適宜時間,更佳方案和實施時間尚無循證醫學證據,詳細的綜合治療仍是今后研究課題。

        【解析】1999年日本胃癌學會制定的第13版《胃癌處理規約》中規定,CY(+)與癌殘留R1相同,TNM分期均列入Ⅳ期,預后不良,相當于腹膜轉移(+),即使切除原發癌與清掃胃周淋巴結,亦為非治愈性切除術。是術后發生腹膜轉移的首要因素[8]。臨床上是否適合根治切除,甚或是否適合原發癌與清掃胃周淋巴結的切除術,均產生了疑慮或不同主張。本次第4版《胃癌治療指南》就此問題提出明確的推薦性治療意見,無疑是重要的、有益的,可謂對CY1胃癌治療具有“起死回生”意義。盡管當前仍有不甚確定之處,堅信繼續努力研究,定會取得更為合理、完善的治療原則與方法。


        問題4  胃癌術后輔助化療中或化療后早期(6個月以內)復發,可推薦何種化療方案?

        【答】尚無確定性的可推薦方案,但6個月以內復發病例的二次治療多選擇非S-1單藥治療方案。

        根據ACTS-GC試驗結果[9],S-1單藥療法確立為胃癌根治術后輔助治療的標準治療,但確定應用此方案后復發病例的標準治療方法仍是重要課題。

        多數報告應用S-1單藥輔助治療后6個月內復發病例,換用S-1+順鉑聯合治療的有效率(5%)比6個月以后復發有效率(37.5%)明顯降低[10],可能是對輔助化療藥物產生了抗藥性。但也有與此意見不同的報告。盡管如此,對術后輔助療法中和早期(6個月內)復發病例的二次治療,多數學者主張選擇非S-1單藥治療。但現在尚無確定的標準治療。

        【解析】2000年前后,開發了幾個治療胃癌新的藥物,如S-1、Taxotere、oxaliplatin、Cp-11等。東西方學者們提出了數個治療胃癌的著名方案,如日本的ACTS-GC方案,歐美Cunningham等[11]的胃癌圍手術期化療方案等。各方案均有各自特點,其中ACTS-GC方案被認為是適宜治療東亞人胃癌的方案,特別對預防胃癌腹膜轉移是其強項。但臨床應用過程中發現有些病例療效不佳,尚需另外研究新的化療藥物、方案,同時也需要我們更深入地研究這些治療不佳胃癌的生物學特性。


        問題5  因嚴重腹膜轉移不能經口進食或已伴有大量腹水病人推薦何種治療?

        【答】依全身狀態,應慎重地決定化療的適應證,盡可能選用毒性小的5-FU和紫杉醇。

        因嚴重腹膜轉移不能經口進食或大量腹水時,行S-1+順鉑療法是困難的。這些病例通常是臨床試驗之外的對象,無明確的標準療法?;蛞蛉頎顟B不良,多數考慮行最佳支持療法(best supportive care),慎重地決定化療適應證。

        日本JCOG0106研究比較了持續靜滴5-FU療法(5-FU ci)和MTX/5-FU 的時間差療法,結果生存期無差別,5-FU ci毒性小。不能經口進食者改善率為41%(7/27)。因此,對嚴重腹膜轉移不能進食病人,首選5-FUci療法。但是,此療法對大量腹水病例效果不明確。此外,日本還進行了第Ⅲ期臨床試驗(ISO-5FU 10),比較5-FU/leucovorin(LV)療法與S-1單藥療法,結果,前者并不劣于后者。所以,全身狀態良好者也可在門診進行5-Fu/LV療法。

        一項對腹水病人行紫杉醇每周給藥的Ⅱ期臨床試驗,用CT定點測定評價腹水量,39%(25/61)有改善[12]。對腹膜轉移二次治療的Ⅱ期試驗(JCOG0407)與最有效的5-FU比較,每周給予紫杉醇療法獲得了無加重生存期延長的結果,全生存期無差別,紫杉醇每周給藥療法毒性輕。所以,對嚴重腹水、轉移病例可選用每周給予紫杉醇療法。進而5-FU/LV加紫杉醇的FLTAX療法對腹水有效率達44%。

        【解析】嚴重腹膜轉移不能進食或大量腹水的胃癌病人是臨床醫生經常面對而又深感“為難”的問題。疾病為末期,全身狀態不良同時出現,成為一對極為棘手的矛盾。該《指南》展示了一些研究成果,為正確選擇、應用5-FU類(含其不同制劑和組成方案)和紫杉醇對治療這兩種極為難治病例提出治療意見,尚非標準療法,都是在無據可循狀態中找出了有據可循的推薦意見,具有一定進步價值。另一方面,也必須慎重評價全身狀態,決定用藥方案,治療過程中嚴密觀察,不給病人帶來明顯的毒性反應是前提。在綜合采用最佳支持療法基礎上給予上述化療藥劑。預防過度治療具有更重要意義。


        問題6  對高齡不能切除、復發胃癌病人推薦何種化療方法?

        【答】對全身狀態良好者推薦行S-1+順鉑療法,但應充分注意毒副反應。根據全身狀態,亦可考慮S-1單藥療法。

        現在,日本學者對不能切除和復發胃癌行首次化療的標準療法是S-1+順鉑療法。這是根據SPIRITS研究結果確定的[13]。但該組病人年齡多為74歲以下,70歲以上者僅占17%,從年齡亞組分析,高齡組聯合療法效果并不優良。S-1單藥療法與聯合療法比較,生存期無差別。另有報告75歲以上病人S-1單藥療法效果良好。

        這樣,高齡與非高齡者均應用同樣聯合療法就成為值得研究的問題。高齡的定義、高齡別和臟器功能、并發癥、既往病等均應共同考慮,但現在尚無確切的評價方法。

        今后,對高齡不能切除,復發胃癌臨床試驗研究仍有必要?,F在的情況是,是否應用S-1+順鉑療法均由負責醫生決定,注意全身狀態和腎、心功能??赡艿脑?,推薦應S-1+順鉑療法,但根據情況亦可考慮S-1單藥療法。治療開始后,繼續評價全身狀態和臟器功能,不僅注意重度反應,即使飲食功能減弱,口腔炎,腹瀉等非重度反應,對高齡病人的影響亦應予以充分注意。

        【解析】該《指南》對高齡不能切除、復發胃癌聯合化療中的年齡差別、適應證、療效、毒副反應等問題均做了有意義的分析比較,為完善高齡病人應用聯合化療或S-1單藥療法,不拘泥“標準”療法,提出了更為合理、有益、可遵循的原則與注意事項。


        問題7  HER2(+)胃癌病人的二次化療推薦何種化療方案?

        【答】推薦紫杉醇(TAX)類抗癌藥或伊立替康。未使用曲妥珠單抗的二次化療方案,聯合使用紫杉醇(每周一次法)和曲妥珠單抗療法可能有效。

        關于HER2(+)胃癌的首次化療方法,ToGA研究推薦聯合使用包含曲妥珠單抗的化學療法。另一方面,已使用過曲妥珠單抗治療的HER2(+)胃癌,現在尚無特定有充分證據的二次化療方法,仍推薦治療胃癌常用的二次化療方法,紫杉醇類抗癌藥或伊立替康。

        2013年,日本學者報告了JFMC45-1102試驗第Ⅱ期研究的初步結果,對HER2(+)胃癌未使用曲妥珠單抗的化學療法,使用紫杉醇(每周一次)+曲妥珠單抗聯合治療,46例中有效率為37%,病情控制者占82.6%的良好成績。安全性方面,發現左心射血分數(LVEF)10%以上者1例[14]。更全面結果待今后報告。

        原文出處:中國實用外科雜志2015年4月第35卷第4期:357-41

        關鍵詞:替吉奧,胃癌
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